Retatrutide, il triplo G che sta spostando l'asticella della ricerca sull'obesità

Un solo peptide per tre recettori ormonali: dai risultati di fase 2 pubblicati nel 2023 ai primi dati di fase 3 del programma TRIUMPH, ecco perché la molecola di Eli Lilly è osservata speciale nei laboratori.

Nel giugno 2023 un articolo del New England Journal of Medicine ha fatto il giro dei congressi di endocrinologia. Un peptide sperimentale identificato con la sigla LY3437943, oggi noto come retatrutide, aveva prodotto in 48 settimane una riduzione media del peso corporeo superiore al 24% con la dose più alta. Da allora, nella comunità scientifica, lo chiamano il "triplo G": perché agisce contemporaneamente su tre recettori ormonali, una combinazione mai vista prima in una singola molecola arrivata così avanti nello sviluppo clinico.

Un'architettura pensata a tavolino

Il retatrutide è un peptide di 39 aminoacidi costruito a partire dalla sequenza del GIP, uno degli ormoni che l'intestino rilascia dopo i pasti. Gli ingegneri molecolari di Lilly lo hanno modificato in modo che attivi tre bersagli: il recettore del GIP, quello del GLP-1 e quello del glucagone. Secondo la descrizione pubblicata nel 2022 su Cell Metabolism da Coskun e colleghi, la sequenza contiene tre aminoacidi non presenti in natura, inseriti per proteggerla dalla degradazione enzimatica e per calibrare l'attività sui diversi recettori. A una lisina è agganciata una catena di acido grasso a 20 atomi di carbonio, che favorisce il legame con l'albumina e allunga la permanenza in circolo: nei primi studi sull'uomo l'emivita è risultata di circa sei giorni.

La logica del progetto è semplice da enunciare e complessa da realizzare. GIP e GLP-1 agiscono soprattutto sull'appetito e sulla secrezione di insulina; il glucagone, nei modelli animali, aumenta il dispendio energetico. Nei topi obesi studiati dal gruppo di Coskun, la componente legata al glucagone si è sommata alla riduzione dell'introito calorico.

Per capire il salto, basta guardare alle generazioni precedenti. La semaglutide agisce su un solo recettore, quello del GLP-1; il tirzepatide ne attiva due, GIP e GLP-1. Il retatrutide aggiunge il terzo, e lo fa con un equilibrio preciso: nei test in vitro mostra un'attività bilanciata su glucagone e GLP-1 e più marcata sul GIP. Ottenere questa calibrazione in un'unica catena peptidica, senza ricorrere a combinazioni di farmaci diversi, è considerato uno dei risultati più interessanti della chimica dei peptidi degli ultimi anni.

I numeri della fase 2

Lo studio firmato da Ania Jastreboff e colleghi ha coinvolto 338 adulti con obesità, oppure in sovrappeso e con almeno una condizione legata al peso. I partecipanti hanno ricevuto ogni settimana retatrutide a dosi da 1 a 12 milligrammi oppure un placebo. L'obiettivo principale era misurato a 24 settimane, quando la riduzione media del peso arrivava al 17,5% con la dose da 12 milligrammi, contro l'1,6% del placebo.

A 48 settimane la differenza si è allargata: -24,2% con 12 milligrammi, -22,8% con 8 milligrammi e -17,1% con 4 milligrammi, a fronte del -2,1% nel gruppo placebo. Nel gruppo con la dose più alta, l'83% dei partecipanti aveva perso almeno il 15% del peso iniziale. Gli autori hanno sottolineato un dettaglio che ha alimentato molte discussioni: alla fine dello studio le curve di calo del peso non avevano ancora raggiunto un plateau.

Il profilo di tollerabilità è risultato simile a quello degli altri agonisti delle incretine. Gli eventi avversi più comuni sono stati gastrointestinali, legati alla dose e in gran parte lievi o moderati, e una dose iniziale più bassa li ha in parte attenuati. È stato osservato anche un aumento della frequenza cardiaca dipendente dalla dose, con un picco a 24 settimane e un calo successivo.

Dalla fase 2 al programma TRIUMPH

La conferma su numeri più ampi è arrivata con la fase 3. Nello studio TRIUMPH-1, pubblicato nel 2026 sul New England Journal of Medicine, 2.339 adulti con obesità e senza diabete sono stati trattati per 80 settimane. La variazione media del peso è stata del -25,0% con 12 milligrammi e del -23,7% con 9 milligrammi, contro il -3,9% del placebo. Lo studio ha valutato anche due sottogruppi specifici, con una riduzione del dolore nei partecipanti con artrosi del ginocchio e degli episodi di apnea notturna in quelli con apnee ostruttive del sonno.

In TRIUMPH-2, pubblicato su The Lancet e dedicato ad adulti con obesità e diabete di tipo 2, il calo medio a 80 settimane è stato del 18,8% con la dose più alta, contro il 5,1% del placebo. Altri studi del programma sono ancora in corso e, al momento, il retatrutide non è autorizzato come medicinale.

Le domande ancora aperte

Per i ricercatori il capitolo più interessante è forse quello dei meccanismi. Quanto pesa davvero il glucagone nel risultato complessivo? Come si distribuisce la perdita di peso tra massa grassa e massa magra? E che cosa significa nel lungo periodo l'aumento della frequenza cardiaca osservato nei primi mesi? Sono domande a cui gli studi clinici rispondono solo in parte, e che vengono affrontate con saggi su colture cellulari, studi di legame recettoriale e modelli animali.

In questo tipo di lavoro la qualità del materiale è decisiva. Un peptide lungo, con aminoacidi non naturali e una catena lipidica, richiede controlli di identità e purezza, ad esempio tramite spettrometria di massa e HPLC, oltre a una conservazione corretta del liofilizzato. Anche il costo varia molto in base al formato e alla quantità: una panoramica sul prezzo del retatrutide destinato all'uso di laboratorio aiuta a orientarsi tra le diverse confezioni, mentre chi lavora con più molecole può consultare le schede tecniche dei singoli composti su Peptides EU.

Uno sguardo avanti

Il retatrutide rappresenta un cambio di paradigma: dall'idea di colpire un solo bersaglio a quella di orchestrare più segnali ormonali con un'unica molecola. Se questa strategia manterrà le promesse lo diranno i prossimi anni di studi e le valutazioni delle autorità regolatorie. Nel frattempo il "triplo G" resta uno dei temi più vivaci della ricerca sul metabolismo.

Nota: il retatrutide citato in ambito di ricerca è destinato esclusivamente all'uso in laboratorio e non è adatto al consumo umano. Questo articolo ha finalità informative e non costituisce consiglio medico.