Melanoma, intismeran con Keytruda supera la fase 3 e riduce il rischio di recidiva

La combinazione tra intismeran autogene, trattamento sperimentale personalizzato basato sull’mRNA, e Keytruda ha raggiunto gli obiettivi principali dello studio di fase 3 INTerpath-001 condotto su pazienti con melanoma ad alto rischio già rimosso chirurgicamente. Moderna e Merck hanno comunicato che il trattamento ha migliorato sia la sopravvivenza libera da recidiva sia il periodo senza metastasi a distanza rispetto alla terapia con Keytruda da sola.

Lo studio ha coinvolto 1.137 pazienti con melanoma in stadio da IIB a IV sottoposti in precedenza a resezione completa del tumore. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto di due a uno al trattamento combinato oppure al gruppo di controllo. La terapia è proseguita per circa un anno e la sperimentazione è stata condotta in doppio cieco e con controllo placebo.

I risultati arrivano da un’analisi ad interim programmata. Secondo le due aziende, il vantaggio osservato nella sopravvivenza libera da recidiva è risultato statisticamente significativo e clinicamente rilevante. Lo stesso esito è stato registrato per la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, indicatore che misura quanto a lungo il paziente rimane senza una ripresa della malattia in organi o tessuti diversi dalla sede originaria.

Moderna e Merck non hanno ancora diffuso i valori dettagliati relativi all’entità del beneficio ottenuto nella fase 3. I dati completi dovrebbero essere presentati durante un prossimo congresso medico internazionale e saranno decisivi per stabilire quanto sia ampio il vantaggio rispetto al solo pembrolizumab, principio attivo di Keytruda.

Indicazioni favorevoli erano già arrivate dallo studio di fase 2b. Dopo un follow-up mediano di circa cinque anni, la combinazione aveva mostrato una riduzione del 49% del rischio di recidiva o morte e del 59% del rischio di metastasi a distanza o morte rispetto a Keytruda utilizzato da solo.

Intismeran, conosciuto anche come mRNA-4157 o V940, viene preparato individualmente per ogni paziente. Il processo parte dal confronto tra il profilo genetico delle cellule tumorali e quello delle cellule sane, con l’obiettivo di individuare mutazioni specifiche del tumore che possano essere riconosciute dal sistema immunitario.

La molecola contiene un mRNA sintetico capace di codificare fino a 34 neoantigeni selezionati sulla base delle caratteristiche genetiche del tumore del singolo paziente. Una volta somministrato, l’mRNA fornisce alle cellule le istruzioni per produrre frammenti proteici collegati a quelle mutazioni. Questi vengono poi presentati al sistema immunitario, che può sviluppare una risposta mirata contro le cellule tumorali che li esprimono.

Il principio tecnologico deriva dalla stessa piattaforma a mRNA sviluppata da Moderna per i vaccini contro il Covid-19, ma in questo caso il trattamento non viene prodotto in modo identico per tutti. Ogni dose è costruita sulle mutazioni presenti nel tumore del singolo paziente, motivo per cui le aziende la definiscono una terapia individualizzata a neoantigeni.

Georgina Long, responsabile dello studio, ha descritto i risultati come un passaggio potenzialmente decisivo per il trattamento del melanoma. Dean Li, presidente dei laboratori di ricerca Merck, ha indicato i dati come un ulteriore sostegno all’impiego di strategie oncologiche sempre più personalizzate.

Anche Stéphane Bancel, amministratore delegato di Moderna, ha collegato l’esito della sperimentazione alle prospettive dell’mRNA in oncologia. L’obiettivo perseguito da anni, ha spiegato, è trasformare il profilo genetico specifico del tumore di ogni paziente in un trattamento capace di guidare il sistema immunitario verso bersagli selezionati.

Gli specialisti invitano tuttavia ad attendere la pubblicazione completa dei risultati prima di definire il reale impatto clinico della terapia. Restano da conoscere la dimensione precisa del beneficio, l’andamento nei diversi sottogruppi di pazienti, gli effetti sulla qualità della vita e soprattutto i dati maturi sulla sopravvivenza complessiva.

Se i risultati dettagliati confermeranno il vantaggio annunciato, lo studio rappresenterà il primo successo di fase 3 per una terapia oncologica individualizzata a neoantigeni basata sull’mRNA. Moderna e Merck prevedono ora di confrontarsi con le autorità regolatorie in vista delle possibili richieste di autorizzazione.